Експертен консенсус относно профилактиката на бяс при деца след експозиция (издание 2025 г.)

Децата принадлежат към популацията с висок риск от излагане на бяс. Поради физиологичните и психологически характеристики на децата, както и слабата способност за самозащита, те са склонни към тежки ухапвания по главата, лицето или множество места по тялото, с по-висок риск от поява на заболяване. Освен това постекспозиционната профилактика (PEP) на бяс при деца има свои собствени характеристики при лечение на рани, прилагане наваксини против бяси пасивни имунизиращи агенти. To address the current problems of inconsistent cognition and non-standardized management in the practice of PEP for rabies in children in China, the Rabies Prevention and Control Working Committee of Chinese Preventive Medicine Association, Animal Injury Treatment Branch of China Medical Rescue Association, and Animal Injury and Acute Infectious Disease Prevention and Treatment Branch of Beijing Integrative Medicine Association organized relevant domestic experts. Based on comprehensive retrieval and evaluation of the latest research evidence at home and abroad, and with reference to relevant norms and guidelines, combined with clinical experience of PEP for rabies in children in China, this consensus was formulated to comprehensively improve the management level of PEP for rabies in children in China.

Предговор

Бясът е зоонозна инфекциозна болест, причинена от инфекция с вируси от рода Lyssavirus в семейство Rhabdoviridae, обикновено причинена от инфекция с вируса на бяс [1]. Бясът се характеризира предимно със специфични клинични прояви като хидрофобия, аерофобия, спазъм на фарингеалните мускули и прогресивна парализа. В момента няма ефективен клиничен метод за лечение. След като заболяването се развие, смъртността е почти 100%, което представлява сериозна заплаха за живота и здравето на хората [2]. Експозицията на бяс се отнася до ухапване, одраскване или облизане на лигавици или счупена кожа от бясно животно, заподозряно бясно животно или животно гостоприемник, чийто здравен статус не може да бъде определен, или наличие на отворени рани или лигавици в директен контакт със слюнка или тъкан, които може да съдържат вирус на бяс [3]. Профилактиката след експозиция (PEP) за бяс е основната мярка за превенция и контрол, включително лечение на рани, ваксинация срещу бяс и използване на пасивни имунизиращи средства срещу бяс. Стандартизираното управление на PEP може да предотврати появата на заболяване [4].

С изключение на Антарктида, бясът е разпространен на всички континенти. СЗО изчислява, че около 59 000 души умират от бяс всяка година. Азия и Африка са силно ендемични за бяс с най-голям брой смъртни случаи. Азия има около 30 000 смъртни случая от бяс годишно, като Индия има най-тежкото бреме на заболяването, с около 20 000 смъртни случая годишно [2, 5]. Since 2007, rabies prevention and control work in China has achieved phased progress, with reported cases declining for 17 consecutive years nationwide. However, in 2024, a total of 167 cases were reported nationwide, an increase of 36.9% compared with 2023, indicating that transmission dynamics or prevention and control effectiveness may have changed [6].

В ендемичните за бяс райони излагането на бяс, причинено от ухапвания от кучета, се среща предимно при деца [7-9]. В същото време децата също са група с висока заболеваемост от бяс. Според статистиката около 40% от случаите на бяс се срещат при деца под 15 години в Азия и Африка [10]. According to a study on the demographic characteristics of rabies cases in China from 2005 to 2024, the 6-20 year age group accounted for 14.9%, ranking second [6]. Since there is currently no specialized and comprehensive guideline or norm specifically addressing PEP for children in China, the expert group of this consensus, based on existing evidence-based medical evidence at home and abroad combined with clinical practice, reached consensus on relevant content of PEP for rabies in children in China to provide scientific and standardized recommendations for clinical work.

I. Методи за развитие на консенсус

Екипът за разработка на този консенсус се състоеше от 132 експерти, избрани от съответните професионални области в Китай, включително спешна хирургия, превенция и контрол на инфекциозни заболявания и диагностика и лечение на наранявания при животни, които бяха готови да участват в разработването на консенсус. Членовете на екипа включваха водещи експерти, експерти по писане, експерти по преглед и работещи секретари.

Под ръководството на водещи експерти експертите по писане систематично търсиха литература, свързана с PEP за бяс при деца, публикувана у дома и в чужбина, съчетана с клинична практика в Китай и интервюта с практикуващи лекари и накрая установиха системата от клинични въпроси, която трябва да бъде разгледана от този консенсус.

Експертите по писане проведоха структуриран анализ на клинични въпроси, базирани на принципа PICO (P: Популация/Пациент, I: Интервенция, C: Контрол/Сравнение, O: Индикатори за резултат) и изчерпателно използваха безплатни думи и предметни думи за систематично извличане на литература. Търсени бази данни с литература: PubMed, Web of Science, Elsevier Science Direct, Springer, Cochrane Library, EMBASE, BMJ Best Practice, CNKI, VIP и Wanfang Data Knowledge Service Platform. Ключови думи за търсене на английски език: педиатрия, деца, бяс, постекспозиционна профилактика, PEP, ухапване от животно, ваксина. Ключови думи за търсене на китайски: деца, бяс, нараняване на животни, предотвратяване на експозиция, ваксина. Време за извличане: от създаването на базата данни до октомври 2025 г. Включените видове литература обхващат официално публикувани съответни норми, насоки, експертен консенсус, обобщения на доказателства, систематични прегледи и оригинални проучвания. След като експертите по писане завършиха организацията на таблицата с доказателства, методът GRADE (Оценяване на препоръки, оценка, развитие и оценки) беше използван за класификация на доказателства и оценка на оценка на препоръки (Таблица 1). На 15 ноември 2025 г. в Ухан се проведе офлайн експертна дискусионна среща. Отчитайки фактори като предпочитания и ценности на пациентите в Китай, плюсове и минуси на интервенциите, медицинска достъпност, справедливост и клинична приложимост, бяха формирани 14 предварителни препоръки. Работещите секретари следваха модифицирания принцип на Delphi, за да провеждат анкетни проучвания с експерти по преглед, като обсъждаха и променяха всяка препоръка елемент по елемент. Всяка препоръка е установена само ако е получила одобрение от ≥90% от експертите по прегледа.

Този консенсус е регистриран в платформата за регистрация и прозрачност на международните практически насоки с регистрационен номер PREPARE-2025CN1504.

II. Характеристики на експозицията на бяс при деца

По отношение на поведенческото познаване, децата са естествено любопитни, активни и желаят да контактуват с различни животни, но може да не са в състояние да преценят правилно животинските емоции (като страх, предупреждение и т.н.) и да дразнят животните по неподходящ начин. Децата имат слабо съзнание за самозащита, не могат своевременно да идентифицират опасни ситуации и нямат способност за самозащита, което ги прави по-податливи на атаки на животни и дори да получат тежки наранявания на различни места на тялото [11-12]. След като бъдат нападнати от животни, освен физически наранявания, децата могат да понесат и огромен психологически натиск. Те могат да изберат да скрият фактите от страх да не бъдат смъмрени, да не информират настойниците за нараняванията си и да забавят медицински посещения [13]. Малките деца нямат достатъчна способност за езиково изразяване и често са в силно напрегнато състояние след нараняване, неспособни да опишат точно процеса, времето и животинското положение на нараняване от животни по време на медицински посещения, което носи определени предизвикателства пред лекарите при преценката на нивото на експозиция, оценката на риска и вземането на решение за планове за управление. Освен това малките деца имат лоша поносимост към болка. Физическият преглед, лечението на рани, ваксинацията и прилагането на пасивни имунизиращи агенти често са придружени от плач и слабо съдействие, което може да доведе до пропуснати рани, непълна иригация и дебридман и невъзможност за локално използване на пасивни имунизиращи агенти срещу бяс, което изисква специално внимание.

От гледна точка на физиологията и психологията, малките деца обикновено са ниски на ръст, относително близки по височина до големите бозайници. Веднъж нападнати, те лесно се ухапват или одраскват по главата, лицето, шията, горните крайници и други части. Проучванията показват, че главата, лицето и шията са най-честите места на ухапване при деца, ухапани от кучета [14-15]. Главата, лицето и шията имат плътно разпределение на нервите и кратко абсолютно разстояние до централната нервна система, с кратък инкубационен период на бяс и висок риск от поява на заболяване [2]. Кожата и лигавиците на децата са относително деликатни, по-податливи на увреждане, кървене и други относително тежки експозиции. Нараняванията на животни при деца могат да причинят психологически проблеми. Някои деца ще развият страх от животни, тревожност, нарушения на съня и т.н., а тежките случаи могат дори да развият посттравматично стресово разстройство (ПТСР) [16]. След като се образуват белези върху откритите части като главата и лицето на децата, те също могат да засегнат психичното здраве. Следователно, при деца с експозиция на бяс, трябва да се съсредоточи върху психичното здраве и да се извършва психологическа намеса, когато е необходимо [17].

III. Класификация на риска и оценка на излагане на бяс при деца

Препоръка 1: За деца с експозиция на бяс трябва да се извърши цялостна оценка стриктно в съответствие с националните норми въз основа на състоянието на раната, състоянието на нараненото животно и собствения имунен статус на детето, за да се определи нивото на експозиция на бяс. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Излагането на бяс обикновено става чрез одрасквания и ухапвания от животни гостоприемници, счупена кожа или лигавици, които влизат в контакт със слюнката и секретите на животните гостоприемници. В редки случаи трансплантацията на органи и вдишването на аерозол (като оперативни материали, съдържащи високи концентрации на вируса на бяс в лаборатории или дейности в пещери с висока плътност на прилепи с бяс) също могат да послужат като пътища на излагане на инфекция с вируса на бяс [18].

Съгласно разпоредбите на „Спецификации за работа по превенция на излагане на бяс и обезвреждане (издание 2023 г.)“, излагането на бяс е разделено на три нива, с различни мерки за управление, предприети за различните нива [3]:

Ниво на експозиция I: Контакт или хранене на животни или облизване на непокътната кожа. Тези, за които е установено, че имат експозиция от ниво I, трябва да почистят мястото на контакт без медицинско обслужване.

Ниво на експозиция II: Леко ухапана гола кожа или леки драскотини/ожулвания без очевидно кървене. Ниво II на експозиция изисква лечение на рани и ваксинация против бяс. За експозиция от ниво II с тежък имунен дефицит или експозиция от ниво II на главата и лицето, когато здравният статус на нараненото животно не може да бъде определен, управлението трябва да следва протоколите за експозиция от ниво III.

Ниво на експозиция III: Единични или множество проникващи ухапвания или драскотини по кожата, или облизване на счупена кожа, или отворени рани или лигавици, замърсени със слюнка или тъкан, или директен контакт с прилепи. Тези, за които е установено, че имат експозиция от ниво III, трябва да се подложат на лечение на рани, инжектиране на пасивни имунизиращи агенти срещу бяс и ваксинация срещу бяс.

Трябва да се отбележи специално, че „класификация на риска от излагане на бяс“ не е еквивалентна на „класификация на рани“. В допълнение към отчитането на състоянието на раната, трябва да се вземат предвид и характеристиките на нараненото животно и имунния статус на изложеното лице [19].

През последните години някои учени предложиха дефиниране на изключително тежка експозиция, като тежки ухапвания по главата, лицето и шията или множество ухапвания по цялото тяло, за които клиничните лекари смятат, че е много вероятно да предадат вируса на бяс, като експозиция от ниво IV. В допълнение към ранната ваксинация срещу бяс трябва да се извърши по-стриктно лечение на рани и трябва да се използва пълна доза човешки имуноглобулин срещу бяс (HRIG) или моноклонално антитяло срещу вируса на бяс (RmAb), изчислено според телесното тегло [20]. Въз основа на характеристиките на експозицията на бяс при деца, класификацията на експозиция на ниво IV има положително практическо значение за тежка PEP на бяс, към която децата са склонни.

Препоръка 2: За деца с експозиция на бяс, при събиране на анамнеза, в допълнение към питането на детето, трябва да бъдат попитани и придружаващите го възрастни. Тялото на детето трябва да бъде напълно изложено за цялостен и подробен физически преглед, за да се избегнат пропуснати рани. (Ниво на доказателства: B, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Значимите характеристики, които отличават експозицията на бяс при деца от възрастни, трябва да бъдат отбелязани, когато се извършва класификация и оценка на риска от бяс при деца:

① Когато събират медицинска история, освен да питат детето, лекарите трябва също така да разпитат подробно придружаващите го възрастни за процеса на нараняване (като спусъка за нападение на животно, дали е било активно нападение, дали са ранени много хора и т.н.) и ситуацията с нараняващото животно (като вид животно, дали е било наблюдавано, дали е било ваксинирано с ветеринарнаваксина против бяс, здравословно състояние и др.). В същото време те трябва също така да разпитат подробно придружаващите възрастни за историята на ваксинацията срещу бяс, историята на ваксинацията срещу тетанус и историята на основните заболявания.

② За да се избегнат пропуснати рани, се препоръчва да се разкрие напълно тялото на детето за подробен физически преглед. Ключовите зони за изследване включват зони, покрити с косми, зад ушите, между пръстите на ръцете и краката, перинеалната област и други зони, които лесно се пропускат.

③ Поради липсата на осведоменост на децата за опасността от прилепите, те са по-склонни да контактуват с прилепи, отколкото с възрастни, а драскотините и ухапванията от прилепи може да са твърде малки, за да бъдат открити [21-23]. Ето защо децата с пряк контакт с прилепи трябва да бъдат изключително бдителни. Дори и да не се наблюдават видими увреждания на кожата или лигавицата на мястото на контакта, СЗО и CDC на САЩ препоръчват управление в съответствие с ниво на експозиция III [2, 24].

IV. Принципи на лечение на рани при излагане на бяс при деца

Препоръка 3: За дълбоки и големи рани от излагане на бяс при деца се препоръчва използването на професионално оборудване за напояване за напояване и локална анестезия трябва да се извърши преди напояване. При дълбоки и големи рани по главата и лицето или множество рани по цялото тяло може да се извърши промиване под обща анестезия в операционната зала, ако условията позволяват. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Ухапванията от кучета и котки са често срещани видове наранявания на животни, като ухапванията от кучета представляват около 85%-90%, а ухапванията от котки представляват 5%-10%, като също са основната причина за излагане на бяс при деца [25-26]. Тежките рани от ухапване от куче обикновено са сложни, като най-често показват комбинирани наранявания като разкъсване, пробождане и смачкване. Някои рани изглеждат непокътнати на повърхността, но подлежащите тъкани могат да бъдат девитализирани поради разкъсване, смачкване или нарушено кръвоснабдяване [27]. В сравнение с общите рани, те имат по-висок риск от инфекция, забавено заздравяване и образуване на патологични белези [28]. Ухапванията от котки обикновено са прободни рани, по-вероятно да причинят дълбоки инфекции като абсцеси, пиогенен артрит и остеомиелит [29].

Лечението на рани след експозиция на бяс включва главно промиване на рани, дезинфекция и хирургичен дебридман, което е важен компонент на PEP. Стандартизираното лечение на рани може не само да предотврати инфекция с вируса на бяс, но също така е важен крайъгълен камък за предотвратяване на инфекция от други патогени и насърчаване на заздравяването на рани.

Промиването на раната е основната стъпка в лечението на раната след излагане на бяс. Настоящите работни спецификации за превенция на излагане на бяс и обезвреждане в Китай изискват цялостно напояване на всички места на ухапване и одраскване за около 15 минути с помощта на сапунена вода (или други слабоалкални почистващи препарати, професионални разтвори за напояване) последователно с течаща вода под определено налягане, последвано от измиване на раната с физиологичен разтвор и накрая използване на стерилен абсорбиращ памук за отстраняване на остатъчната течност, за да се избегнат остатъци от сапунена вода или почистващи препарати [3, 30]. Професионалното оборудване за напояване може да поддържа стабилно налягане и температура на водния поток, да променя посоката на водния поток и да улеснява напояването на различни части, което го прави по-подходящо за напояване на дълбоки и големи рани от излагане на бяс при деца.

Малките рани без очевидно кървене имат слаба болка по време на промиване, но дълбоките и големи тежки рани имат интензивна болка по време на промиване, която децата обикновено не могат да понасят. Препоръчва се рутинна локална анестезия, за да се гарантира ефективността на промиването на раната [3]. По време на локална анестезия използването на по-фина игла за пробиване на кожата и бавното инжектиране на локална упойка в тъканта може да намали болката. В допълнение, добавянето на подходящ натриев бикарбонат към лидокаин за повишаване на pH също може да намали болката [31]. При дълбоки и големи рани по главата и лицето или множество рани по цялото тяло децата обикновено не могат да съдействат. Ако условията позволяват, промиването на раната може да се извърши под обща анестезия в операционната зала [32]. Общата анестезия за промиване на рани осигурява добри условия за лекарите да промиват внимателно всяка рана, за да осигурят ефективност на промиването, а последващ хирургичен дебридман може да се извърши след промиване, особено за рани, включващи големи участъци от кожата и дефекти на меките тъкани, или комбинирани със важни наранявания на нерви и съдове [33].

Препоръка 4: За рани от излагане на бяс при деца, особено рани по главата и лицето, се препоръчва раните да се затварят предимно колкото е възможно повече при предпоставката за оценка на показанията и стандартизирано лечение на рани. Ако условията позволяват, може да се извърши фино зашиване на раната. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Обща препоръка)

Раните от излагане на бяс обикновено имат висок риск от инфекция. Рискът от инфекция трябва да бъде цялостно оценен от множество измерения, включително място на раната, степен на замърсяване, време до медицинско посещение, вид наранено животно и цялостно състояние на детето. За рани с нисък риск от инфекция, първичното затваряне на рани трябва да се извършва възможно най-често въз основа на стандартизирано лечение на рани [34-35]. Проучванията показват, че внимателно подбраните рани от ухапвания от бозайници могат да бъдат подложени на първично затваряне с процент на инфекция от около 6% [36].

Раните от ухапвания от кучета имат относително нисък риск от инфекция. Понастоящем многобройни рандомизирани контролирани проучвания показват, че първичното затваряне на рани от ухапвания от кучета след лечение на раната не повишава риска от следоперативна инфекция на раната [37-39]. Мета-анализ от 2014 г. относно първичното затваряне на рани от ухапвания от кучета предполага, че първичното затваряне не повишава риска от поява на инфекция [40]. Раните от ухапвания от котки имат много по-високи нива на инфекция от ухапванията от кучета, около 20%-80%, и се появяват по-рано, няколко часа след нараняването, така че първичното затваряне трябва да бъде предпазливо при рани от ухапвания от котки [41].

От гледна точка на мястото на нараняване, децата са по-податливи на излагане на главата и лицето. Въпреки че експозицията на главата и лицето има висок риск от поява на бяс, поради обилното кръвоснабдяване и силната антиинфекциозна способност в главата и лицето, появата на бактериална инфекция е ниска след нараняване и трябва да се извърши първично затваряне, доколкото е възможно [40, 42].

При нормални обстоятелства кожните рани при децата заздравяват по-бързо, но децата от 2-годишна възраст до края на пубертета имат по-висок риск от белег хиперплазия [43]. Лошото зарастване на рани или очевидни белези могат да имат определено въздействие върху психичното здраве и социалната адаптивност на децата. Финото зашиване трябва да се извърши колкото е възможно повече, ако условията позволяват, за да се избегне образуването на белег. Финото зашиване се основава на основната концепция за козметично зашиване, като сърцевината е наслоено зашиване на раната, за да се осигури фино прилепване на дермата и епидермиса, а епидермалното прилепване не трябва да постига основно напрежение [34]. Понастоящем също има доклади в Китай за задоволителни следоперативни клинични ефекти и намалени нива на инфекция за първичен шев на рани от ухапвания от кучета, успешно предотвратяване на деформация на лицето и тежко образуване на белези при деца [44-45].

Препоръка 5: За рани от излагане на бяс при деца се препоръчва да се изберат подходящи влажни лечебни превръзки или да се приложи технология за терапия на рани с отрицателно налягане (NPWT) според условията на раната след лечение на рани, за да се насърчи зарастването на рани и да се намали образуването на белези. (Ниво на доказателства: B, Сила на препоръката: Обща препоръка)

Резултатите от изследването на Winter [46] показват, че раните заздравяват по-бързо във влажна среда, като по този начин е пионер в теорията за влажното лечение. Ядрото на влажното заздравяване е използването на влажни превръзки за запечатване на рани, създаване на топла, влажна среда с ниско съдържание на кислород на местно ниво, за да се насърчи заздравяването на рани и да се намали образуването на белези, което сега се превърна в международно признат стандартен метод за лечение на рани. Влажните превръзки включват хидроколоидни превръзки, алгинатни превръзки, пенести превръзки и др. В клиничната работа трябва да се избират подходящи превръзки според характеристиките на различните превръзки и специфичните състояния на раната [47-48]. Раните от излагане на бяс при деца, като специален вид рани, също са подходящи за влажни превръзки [49].

Технологията за лечение на рани с отрицателно налягане (NPWT) е доказано, че е ефективен метод за лечение на рани, който може да насърчи заздравяването на рани чрез множество механизми [50]:

① Отрицателното налягане активно приближава ръбовете на раната, като значително намалява количеството възстановяване на тъканите, необходимо за заздравяване.

② Тъканното напрежение и напрежение, генерирани от отрицателно налягане, могат да стимулират растежа на гранулационната тъкан и да насърчат образуването на капиляри.

③ Отрицателното налягане може бързо да отстрани големи количества ексудат и възпалителни вещества локално от рани.

④ Отрицателното налягане може да премахне инфекциозните вещества и да намали бактериалното натоварване върху раните. В момента технологията NPWT се използва при лечението на сложни ухапвания от кучета с добри резултати. Проучванията показват, че в сравнение с традиционните методи за лечение на рани, NPWT намалява нивата на инфекция и съкращава времето за възстановяване [51].

Препоръка 6: Антибиотиците не са необходими рутинно за рани от излагане на бяс при деца. При рани с висок риск от инфекция се препоръчва прилагането на антибиотици с педиатрични показания за предотвратяване на инфекция. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Има спорове относно това дали антибиотиците трябва да се използват рутинно профилактично за рани от излагане на бяс. Проучванията показват, че ухапвания от кучета с нисък риск (които не включват нерви, кръвоносни съдове, кости, сухожилия, стави и т.н.), ако са обилно напоени и изчистени в рамките на 8 часа след нараняване, могат да зараснат добре без профилактична употреба на антибиотици [52-53]. В момента повечето учени смятат, че за рани с висок риск от инфекция се препоръчват профилактични антибиотици [18, 54].

Раните с висок риск от инфекция включват:

① Наранявания от смачкване, включващи дълбоки тъкани;

② Прободни рани (като ухапвания от котки);

③ Рани, затворени основно след хирургичен дебридман;

④ Рани, разположени по ръцете, лицето или гениталиите;

⑤ Рани в близост до кости, стави или съдови присадки;

⑥ Рани, разположени в области с предишен целулит или области с лош венозен/лимфен дренаж;

⑦ Пациенти с тежки подлежащи заболявания и имунен дефицит;

⑧ Пациенти, които не са лекувани с рани 8 часа след нараняване и т.н. [55].

Prophylactic anti-infection should use broad-spectrum antibiotics that can cover oral flora of injuring animals such as dogs and cats (such as Pasteurella species, Capnocytophaga species, and anaerobic bacteria) and skin surface flora of children (such as Staphylococcus species, Group A Streptococcus, etc.). For wounds from rabies exposure in children, the first choice for prophylactic anti-infection is oral amoxicillin/clavulanate potassium for 3-5 days [54]. Amoxicillin/clavulanate potassium has been proven safe and effective for various pediatric infectious diseases, and dosage should be adjusted according to age according to the instructions when used [56]. Ако децата са алергични към амоксицилин, могат да се обмислят други бета-лактамни антибиотици с педиатрични показания. Имайте предвид, че флуорохинолоновите антибиотици са противопоказани за деца под 18 години.

V. Принципи на прилагане на ваксина против бяс при деца

Препоръка 7: Децата с експозиция на бяс трябва да получат ваксинация срещу бяс възможно най-рано и имунизационната схема може да бъде избрана според възрастта и риска от експозиция. За деца под 2-годишна възраст мястото на ваксиниране трябва да бъде предно-латералния мускул на бедрото, като се избягва инжектирането в седалището. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

PEP трябва да започне възможно най-скоро след излагане на бяс. Ваксинацията срещу бяс е основната мярка на PEP и ключовото средство за предотвратяване на бяс. Понастоящем Китай разполага главно с три вида ваксини срещу бяс с различни клетъчни субстрати: първична ваксина от бъбречни клетки на хамстер (PHKCV), пречистена клетъчна ваксина Vero (PVRV) и ваксина с човешки диплоидни клетки (HDCV). Понастоящем одобрените ваксини срещу бяс в Китай, независимо дали за предекспозиционна профилактика или PEP, всички се прилагат чрез интрамускулна инжекция и независимо от възрастни или деца, единичната доза е 1 доза. „Работни спецификации за превенция на излагане на бяс и унищожаване (издание 2023 г.)“ добави имунизационен график 2-1-1 (режим Загреб: 1 доза на две места на ден 0, по 1 доза на всеки ден 7 и ден 21) на базата на оригиналния имунизационен график с 5 дози (режим Essen: 1 доза всяка на ден 0, ден 3, ден 7, ден 14 и ден 28). Всички одобрени квалифицирани ваксини могат да използват имунизационната схема с 5 дози, докато имунизационната схема 2-1-1 е приложима само за ваксини срещу бяс, които са одобрени за тази схема в Китай [3, 30]. Деца, изложени повторно в рамките на 3 месеца след завършване на пълния курс на ваксинация срещу бяс, не се нуждаят от бустер ваксинация. Деца, изложени повторно 3 месеца или повече след завършване на пълния курс, трябва да получат 1 доза ваксина срещу бяс за бустер ваксинация съответно на ден 0 и ден 3.

Предишни обширни проучвания показват, че както схемата за имунизация 2-1-1, така и схемата за имунизация с 5 дози имат добра имуногенност и безопасност, без значителна разлика в честотата на нежелани реакции между двата режима [57-59]. Едно проучване обаче включва 1109 деца в предучилищна възраст, използващи имунизационната схема с 5 дози, и 1267, използващи имунизационната схема 2-1-1 за ваксинация срещу бяс. Клиничните симптоми се наблюдават в продължение на 30 минути след всяка ваксинация и проследяването по телефона е извършено на 24, 48 и 72 часа след имунизацията. Резултатите показват, че честотата на реакция на треска след първите 2 дози в схемата 2-1-1 е значително по-висока от тази, предизвикана от първата 1 доза в схемата Essen, което може да е свързано с високата скорост на метаболизма и лошата способност за регулиране на температурата на децата в предучилищна възраст [60]. Други резултати от проучване показват, че имунизационната схема 2-1-1 може да постигне по-високи титри на неутрализиращи антитела и по-високи нива на сероконверсия за по-кратко време [61], което може да има положително значение за високорискови експозиции като експозиция на главата и лицето или множество рани по цялото тяло при деца. Следователно лекуващите лекари трябва да анализират цялостно и да изберат имунизационната схема въз основа на възрастта на детето и риска от експозиция.

Ваксините срещу бяс трябва да избягват инжектирането в дупето на детето, тъй като мастният слой на седалището е дебел, с относително малко антиген-представящи клетки в мастната тъкан, което може да повлияе на имуногенността на ваксината, а медиалната страна на седалището има седалищен нерв, който може да бъде увреден [62]. При деца на 2 и повече години ваксините срещу бяс трябва да се прилагат в делтоидния мускул на горната част на ръката. За деца под 2 години, тъй като развитието на делтоидния мускул настъпва по-късно от предно-латералния бедрен мускул, мястото на ваксинация трябва да бъде предно-латералния бедрен мускул.

Препоръка 8: За деца с експозиция на бяс, които са подложени на ваксинация по национална имунизационна програма,ваксини против бястрябва да се прилага съгласно нормалния имунизационен календар. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Понастоящем всички ваксини срещу бяс, продавани в Китай, са инактивирани ваксини. Проучванията потвърдиха, че инактивираните ваксини могат да се прилагат с други ваксини (независимо дали са инактивирани или живи атенюирани ваксини) във всеки интервал от време, без да се намесва в имунните отговори или значително да се повишат рисковете от нежелани реакции [63-64]. Някои деца, особено малки деца, са в процес на ваксинация по имунизационна програма. След като се появи експозиция на бяс, незабавно трябва да се започне PEP, включително ваксинация срещу бяс според нормалния график. Други ваксини също могат да се прилагат съгласно обичайната имунизационна схема по време на ваксинация срещу бяс, но ваксинацията срещу бяс е с приоритет.

VI. Принципи на приложение на пасивно имунизиращо средство срещу бяс при деца

Препоръка 9: За деца с експозиция на бяс, ако са необходими средства за пасивна имунизация срещу бяс, се предпочитат продукти с ясни педиатрични показания, когато условията позволяват. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Средствата за пасивна имунизация срещу бяс принадлежат към външно придобитите антитела, неутрализиращи вируса на бяс (RVNA), които могат да неутрализират вирусите локално при рани, без да преминават през имунния отговор на тялото, като по този начин предпазват тялото от инфекция преди установяването на автоимунната бариера. Китайските „Работни спецификации за превенция на експозиция на бяс и унищожаване (издание 2023 г.)“ постановяват, че за експозиция от ниво III, експозиция от ниво II с тежък имунодефицит или експозиция от ниво II на главата и лицето, когато здравният статус на нараненото животно не може да бъде определен, агентите за пасивна имунизация срещу бяс трябва да се използват възможно най-рано по стандартизиран начин [3]. Понастоящем пасивните имунизиращи агенти срещу бяс, клинично прилагани в Китай, включват главно човешки имуноглобулин срещу бяс (HRIG) и моноклонално антитяло срещу вируса на бяс (RmAb).

HRIG се извлича от човешка кръв и обикновено е в недостиг в ендемичните райони. Изчислено е, че в световен мащаб по-малко от 2% от пациентите с ниво на експозиция III използват HRIG [1]. Откакто HRIG беше пуснат на пазара през 1974 г., през годините бяха публикувани проучвания за неговата безопасност и ефективност, но има малко проучвания за HRIG при деца. Само 1 от 3-те продукта на HRIG на пазара в САЩ има публикувани данни за безопасност и ефективност при деца [65]. В разделите за педиатрични лекарства в инструкциите за продуктите на HRIG в Китай обикновено се посочва „Не са провеждани специфични целенасочени изпитвания за този продукт и няма систематични и надеждни референтни документи“ или „Безопасността и ефективността на този продукт при деца не са установени. Моля, следвайте медицинските съвети, когато трябва да се използва.“

RmAb е нов тип пасивен имунизиращ агент срещу бяс, разработен и произведен с помощта на модерна технология за генно инженерство през последните десетилетия. Счита се, че има предимства като висока чистота, висока защитна ефикасност, висока безопасност, ниски неблагоприятни реакции и устойчиво широкомащабно производство, с добри перспективи за клинично приложение при PEP срещу бяс [66]. Понастоящем 2 RmAb продукта са одобрени за продажба в Китай: Ormutivimab Injection (Xunke®) от North China Pharmaceutical и Zemelvibart Mazoreltivimab Injection (Kerebi®) от Sinomab Biopharmaceutical. Като вътрешно разработено RmAb, генът на антитялото на Ormutivimab Injection е извлечен от здрави доброволци. Това е напълно човешко моноклонално антитяло, получено с помощта на технология за генетична рекомбинация. В сравнение с миши моноклонални антитела и човешки/миши химерни моноклонални антитела или хуманизирани моноклонални антитела, произведени с помощта на технология за изкуствена модификация, той не съдържа миши IgG гени и няма хетерогенност, като по този начин значително намалява честотата на нежеланите реакции. Експериментите върху животни с Ormutivimab Injection са потвърдили, че неговата неутрализираща способност може да покрие всички улични вирусни щамове в населението на Китай [67], а резултатите от неговото клинично изпитване фаза III показват, че степента на сероконверсия на групата с Ormutivimab Injection + ваксина на дни 7, 14 и 42 е по-висока от тази на групата с HRIG + ваксина [68]. След пускане на пазара, Ormutivimab Injection също проведе педиатрично клинично изпитване Фаза III, което показва, че в комбинация с ваксина против бяс има добра защитна ефикасност и безопасност при популации на експозиция на вируса на бяс на ниво III под 18 години [69]. През май 2024 г. Националната администрация за медицински продукти одобри разширяването на приложимата популация на Ormutivimab Injection за деца на 2 и повече години.

Като високо пречистено неутрализиращо антитяло тип IgG 1 срещу вируса на бяс, RmAb е потвърдено от чуждестранни проучвания, че има безопасност и ефективност при деца под 2 години [70]. В педиатричното фаза III клинично изпитване на Ormutivimab Injection в Китай, 2 деца на възраст под 2 години също са включени в групата на изпитването, без очевидни нежелани реакции и без начало на бяс по време на периода на проследяване. В същото време педиатричното клинично проучване на Zemelvibart Mazoreltivimab Injection при 0-17 години също включва деца под 2 години, като досега не са докладвани очевидни нежелани реакции. Следователно, за деца под 2-годишна възраст с изключително висок риск от излагане на бяс, за да се получи по-добра защита, RmAb може да се обмисли въз основа на пълно информирано съгласие от техните настойници.

Препоръка 10: За деца с експозиция на бяс с висок риск от експозиция (като експозиция на главата и лицето) или експозиция на специално място (като пръсти на ръцете, краката, върха на носа, ухото и външните гениталии на мъжа и т.н.), или лоша поносимост към болкова стимулация, или подложени на ваксинация по национална имунизационна програма, ако са необходими пасивни имунизиращи агенти против бяс, RmAb с по-висока защита ефикасност, по-ниска честота на нежелани реакции и по-малко въздействие върху други ваксини се препоръчва за PEP. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Собствените характеристики на децата водят до склонност към по-висок риск от експозиция, като например експозиция на главата и лицето или многократна експозиция в цялото тяло, както и възможни забавени медицински посещения, несътруднически физически преглед и лечение на рани след нараняване, с по-висок риск от поява на бяс, което поставя определени предизвикателства пред стандартизираното управление след експозиция. Причините за висок риск и бързо прогресиране на експозицията на главата и лицето включват:

① Главата и лицето имат богати нерви и вирусите могат по-лесно да проникнат в нервите от мускулната тъкан;

② Близо до централната нервна система, с кратко време за ретроградно навлизане на вируса (скоростта на ретроградна дифузия на вируса е около 5-100 mm/d) [2, 71]. Множеството експозиции в цялото тяло са предразположени към пропуснати рани и количеството на навлизащия вирус е относително голямо, също предразположено към пробив на инфекция.

Предимствата на RmAb включват по-малко въздействие върху индуцирания от ваксината активен имунитет и по-висока защитна ефикасност. For example, data from Ormutivimab Injection's effectiveness and safety study in pediatric Level III exposure populations showed that on day 7, the seroconversion rate of the Ormutivimab Injection + vaccine group was significantly higher than that of the HRIG + vaccine group, and on days 14 and 42, the neutralizing antibody level of the Ormutivimab Injection + vaccine group was significantly higher than that of групата HRIG + ваксина [69]. Следователно, за деца с висок риск от експозиция, RmAb има очевидни предимства пред HRIG.

Експозиции на специални места като пръсти на ръцете, краката, върха на носа, ушната мида и мъжките външни гениталии не са необичайни в клиничната практика. Тези места имат относително по-малко подкожна мека тъкан и могат да поемат по-малък обем течност, ограничавайки инжекционната доза на пасивни имунизиращи агенти. Тези места трябва да използват максимално допустимото локално количество, за да избегнат неблагоприятни последици като компартмент синдром и тъканна некроза. Ако има останал пасивен имунизиращ агент след инжектиране на всички рани, той трябва да се инжектира в мускулите далеч от мястото на инжектиране на ваксината [3]. Предимството на RmAb се крие в неговата по-висока концентрация на продукта. Ormutivimab Injection е 200 IU/ml (препоръчителна доза 20 IU/kg), Zemelvibart Mazoreltivimab Injection е 6 mg/2 ml (препоръчителна доза 0,3 mg/kg), докато HRIG е 200 IU/2 ml (препоръчителна доза 20 IU/kg). За деца със същото телесно тегло използването на RmAb може да намали общия обем на инжекционната течност с 50% в сравнение с HRIG, което позволява локално получаване на повече неутрализиращи антитела на специални места, подобрявайки защитата, като същевременно намалява локалните нежелани реакции.

Поради високата специфична активност на RmAb, по-малко общо протеиново съдържание, инжектирано в човешкото тяло, по-нисък вискозитет и осмотично налягане, близко до физиологичното осмотично налягане, честотата на нежеланите реакции на локална болка е по-ниска от HRIG [68]. Децата обикновено имат ниска толерантност към болкова стимулация. Използването на RmAb с по-малко болка се очаква да повиши съответствието на децата с инжектирането на пасивно имунизиращо средство.

Yang Lei и др. [72] анализират свързващата активност на HRIG и Ormutivimab Injection с 6 живи атенюирани ваксини (варицела живи атенюирани ваксини 1 и 2, жива атенюирана ваксина срещу японски енцефалит, комбинирана жива атенюирана ваксина срещу морбили-паротит-рубеола, лиофилизирана жива атенюирана ваксина срещу хепатит А и перорална петвалентна реасортантна ротавирусна жива атенюирана ваксина). Резултатите показват, че HRIG има различна степен на свързване с избраните 6 живи атенюирани ваксини, докато Ormutivimab Injection не се свързва с нито една от 6-те живи атенюирани ваксини. Това проучване предполага, че HRIG има неспецифично свързване с живи атенюирани ваксини, което може да повлияе на имунния ефект на живи атенюирани ваксини, докато Ormutivimab Injection почти не взаимодейства с други ваксини. Следователно настоящите работни спецификации за превенция на експозиция на бяс и унищожаване и инструкции за HRIG ясно постановяват, че други живи атенюирани ваксини трябва да бъдат отложени, както е необходимо, след инжектирането на HRIG, но RmAb не трябва да обмисля отлагане. Следователно, за да се избегне намеса в имунните отговори към други ваксини, когато деца, подложени на имунизационна програма за ваксинация с живи атенюирани ваксини, едновременно с това са изложени на бяс, ако са необходими пасивни имунизиращи агенти, RmAb се препоръчва за PEP.

Препоръка 11: За деца с експозиция на бяс с тежък имунен дефицит, независимо дали преди това са получили пълен курс ваксинация срещу бяс, в допълнение към стандартизираното лечение на рани и пълен курс ваксинация срещу бяс за тази експозиция, трябва да се използват и пасивни имунизиращи агенти против бяс, като RmAb се препоръчва като първи избор за пасивни имунизиращи агенти. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Множество етиологии могат да причинят тежък имунен дефицит при деца, като например HIV-инфектирани деца с брой на CD4+ Т лимфоцити (CD4), който не отговаря на стандартите (под 5 години: брой на CD4 <25%; 5 години и повече: брой на CD4 <200 клетки/mm3) [73]. Такива деца може да имат недостатъчен отговор към ваксините против бяс. СЗО препоръчва използването на оптимален режим на PEP, включително много цялостно промиване на рани, пълен курс на ваксинация с висококачествени ваксини и прилагане на висококачествени пасивни имунизиращи агенти. Ако условията позволяват, RVNA може да се открие на 2-4 седмица, за да се прецени дали са необходими допълнителни дози ваксина [2]. Настоящите изследвания са установили, че RmAb има висока безопасност, по-малко въздействие върху активния имунитет и по-силна защитна ефикасност, така че се препоръчва като първи избор в тази ситуация за получаване на оптимална защита.

Препоръка 12: Ако деца с експозиция на бяс имат много рани и пасивният имунизиращ агент срещу бяс, изчислен според телесното тегло, е недостатъчен за инфилтриране и инжектиране на всички рани, се препоръчва подходящо разреждане с 0,9% разтвор на натриев хлорид до достатъчен обем преди инжектиране. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Децата, изложени на бяс, особено малките деца, обикновено имат по-малко телесно тегло. If wounds are relatively deep and large, or there are multiple wounds throughout the body, WHO rabies vaccine position documents and China's current rabies exposure prevention and disposal work specifications both recommend appropriately diluting rabies passive immunizing agents with 0.9% sodium chloride solution to ensure all wounds receive good infiltration [1, 3]. Ако се пропуснат рани без използване на пасивни имунизиращи агенти, съществува риск от пробив на инфекция. Понастоящем все още липсват изследвания за минималната концентрация, до която HRIG и RmAb могат да бъдат разредени.

VII. Принципи на превенция на тетанус при излагане на бяс при деца

Препоръка 13: Деца с експозиция на бяс трябва да предотвратяват тетанус в съответствие с изискванията на националните норми. (Ниво на доказателства: A, Сила на препоръката: Силна препоръка)

Повечето рани от излагане на бяс са замърсени със слюнка на бозайник и принадлежат към високорисково излагане на тетанус, особено прободни рани, причинени от ухапвания от котки, които не са лесни за цялостно напояване и дезинфекция, по-вероятно да доведат до тетанус [74-75]. Проучване прегледа и анализира 151 литература за тетанус при възрастни, публикувана в Китай от 1 януари 2000 г. до 30 октомври 2022 г., като установи, че тетанусът, причинен от нараняване на животни, представлява 4,71%, класирайки се на 5-то място сред причините за нараняване [76]. Поради това в „Работни спецификации за превенция на излагане на бяс и унищожаване (издание 2023 г.)“ е добавено ново съдържание за превенция на тетанус, което изисква клиниките за превенция и унищожаване на бяс, които трябва да извършват превенция и унищожаване на тетанус, да бъдат оборудвани с ваксини срещу тетанус и техните пасивни имунизиращи агенти, а лекарите в клиниката трябва да предотвратяват тетанус по стандартизиран начин за пациенти с бяс експозиция.

Китай започна да включва DTP ваксина в националната планирана имунизация през 1978 г. С изключение на изключително специални обстоятелства (като неуспешно получаване на DTP ваксина поради заболяване), децата в Китай в момента имат история на основна имунизация срещу тетанус. Ето защо, съгласно „Спецификации за диагностика и лечение на неонатален тетанус (издание 2024 г.)“, издадени от Националната здравна комисия, деца с експозиция на бяс под 11-годишна възраст с анамнеза за основна имунизация срещу тетанус не е необходимо да обмислят превенция на тетанус. За деца над 11 години, ако времето от последната доза ваксина, съдържаща компоненти на тетаничен токсоид, до това нараняване е ≥5 години, но <10 години, децата с високорискова експозиция на тетанус трябва да получат 1 доза бустер ваксина този път; ако времето от последната доза ваксина, съдържаща компоненти на тетанус, до това нараняване е ≥10 години, всички деца трябва да получат 1 доза бустер ваксина; във всички горепосочени ситуации не са необходими средства за пасивна имунизация срещу тетанус [77]. За деца под 6 месеца, които не са завършили основната имунизация срещу тетанус, ако е необходима профилактика на тетанус след оценка, тетанусните пасивни имунизиращи агенти могат да се използват за временна профилактика и не се препоръчва да се прилага DTP ваксина предварително. Едновременно инжектиране наваксина против бяси ваксината срещу тетанус е осъществима. За да се намали честотата на локалните нежелани реакции, двете ваксини могат да се инжектират съответно в левия и десния делтоиден мускул; ако по някаква причина (като използване на схемата за имунизация 2-1-1 за ваксинация срещу бяс) те трябва да бъдат инжектирани в един и същ делтоиден мускул, местата на ваксиниране на двете ваксини трябва да са на разстояние най-малко 2,5 cm [3].

VIII. Психологическа интервенция след излагане на бяс при деца

Препоръка 14: Препоръчва се да се обърне внимание на психичното здраве на децата с експозиция на бяс и да се проведе психологическа интервенция, когато е необходимо, за да се предотврати ПТСР. (Ниво на доказателства: B, Сила на препоръката: Силна препоръка)

В допълнение към причиняването на физически увреждания, излагането на бяс при деца може да засегне и психическото здраве на децата, но отдавна е пренебрегвано. Проучване в Съединените щати установи, че повечето медицински институции не са установили планове за справяне или мерки за намеса за психосоциалните проблеми на деца, ухапани от кучета [78]. Честите психологически последици, след като децата са ухапани от кучета, включват посттравматично стресово разстройство, кинофобия, кошмари и симптоми на тревожност и поведение на избягване [79], като посттравматичното стресово разстройство е най-често срещаното, особено при тежки ухапвания или такива, включващи главата и лицето. Честите симптоми включват травматични спомени, повтарящи се кошмари, генерализирана тревожност и свръхбдителност. Ако не се лекуват, тези симптоми могат да персистират с години, сериозно засягайки социалното и емоционалното развитие на децата [80]. Zhan Zhiqun и др. [81] анализира ретроспективно 105 пациенти с тежка експозиция на бяс, лекувани в Клиниката за наранявания на животни на Международната болница по медицина Джуанг, свързана с Университета по китайска медицина в Гуанси, от януари 2020 г. до декември 2022 г., като установява, че децата на възраст ≤14 години представляват най-висок дял (43,8%). Една година след нараняването 40 от тези деца са били проследени по телефона и 9 деца (22,5%) са имали резултати от UCLA PTSD-RI ≥35, което предполага възможно ПТСР. В случаите с възможен посттравматичен стрес, нараняващите животни са предимно кучета, местата на нараняване са предимно главата, а жените пациенти са повече от мъжете. Ето защо експертите по преглед смятат, че психичното здраве на децата с експозиция на бяс се нуждае от внимание, посттравматичното стресово разстройство трябва да бъде бдително и трябва да се консултират експерти по детска психология, за да се помогне за психологическа намеса възможно най-рано, когато е необходимо.

Този консенсус се основава на съществуващи литературни доказателства у дома и в чужбина, постигайки експертен консенсус относно превенцията и изхвърлянето на излагане на бяс при деца в Китай. Съдържанието му може да бъде допълнително актуализирано, когато се появят нови доказателства. Този консенсус предоставя само препоръки за клиничния медицински персонал и няма задължителна сила. Поради различията в медицинската среда в различните региони, преди да се използва този консенсус, е необходимо също така да се комбинират действителните местни условия и личните желания.